داستان بازی کراش باندیکوت 4 درباره مبارزه بین شخصیت دوست داشتنی کراش و دکتری خبیث بنام نئو کرتکس می باشد. در نسخه چهارم بازی در سرزمین یوکایوکا آغاز میشود و اینبار دکتر کرتکس به همراه دکتر ان تروپی موفق می شوند از تبعیدگاه خود فرار کنند و حال در تدارک نقشه ای جدید برای شکار کراش هستند…